努尔哈赤在攻破抚顺、清河之后，鉴于同明军交战路途遥远，需要在与明辽东都司交界处设一前进基地，以备牧马歇兵，于是在吉林崖（今辽宁抚顺市东）筑城屯兵，加强防御设施，派兵守卫，以扼制明军西来之路。
四路明军出动之前，作战企图即为后金侦知。努尔哈赤探知明军行动后，认为明军南北二路道路险阻，路途遥远，不能即至，宜先败其中路之兵，于是决定采取“凭你几路来，我只一路去”的集中兵力、逐路击破的作战方针，将10万兵力集结于都城附近，准备迎战。
二月二十九日，后金军发现明朝刘綎军先头部队自宽甸北上，杜松率领明军主力已出抚顺关东进，但进展过速，孤立突出。努尔哈赤接到奏报以后，决定以原在赫图阿拉南驻防的500兵马迟滞刘綎，乘其他几路明军进展迟缓之机，集中八旗兵力，迎击杜松军。三月初一，杜松军突出冒进，已进至萨尔浒（今辽宁抚顺东大伙房水库附近），分兵为二，以主力驻萨尔浒附近，自率万人进攻吉林崖。努尔哈赤看到杜松军孤军深入，兵力分散，一面派兵增援吉林崖，一面亲率六旗兵4万5千人进攻萨尔浒的杜松军。次日，两军交战，明西路军全军覆没。努尔哈赤在歼灭杜松军后，即将八旗主力转锋北上，去尚间崖方向迎击马林军，明北路军除主将马林率数骑逃回开原外，全军覆没。正在路上准备支援潘宗颜部的叶赫贝勒金台石、布扬古听闻明军大败，大惊，撤回叶赫。
刘綎所率的南路军因山路崎岖，行动困难，未能按期进至赫图阿拉。因不知西路、北路已经失利，仍按原定计划向北开进。努尔哈赤击败马林军后，立即移兵南下，迎击明南路军。三月初三，为全歼南路军，努尔哈赤采取诱其速进，设伏聚歼的打法，事先以主力在阿布达里岗（赫图阿拉南）布置埋伏，另以少数士兵冒充明军，穿着明军衣甲，打着明军旗号，持着杜松令箭，诈称杜松军已迫近赫图阿拉，要刘綎速进。刘綎信以为真，立即下令轻装急进。三月初四，明军东路刘铤军从宽奠出发时，后金东边的人民都躲避到深山老林中去了。刘铤率军一路上攻占山寨，将瘸子、瞎子等不能动的人杀死，一路向前进军。刘綎先头部队进至阿布达里岗时，遭到伏击，兵败身死。努尔哈赤乘胜击败其后续部队。
杨镐坐镇沈阳，掌握着一支机动兵力，对三路明军未作任何策应。及至杜松、马林两军战败后，才在三月初五，慌忙调李如柏军回师。李如柏军行动迟缓，仅至虎拦岗（在清河堡东）。当接到撤退命令时被后金哨探发现，后金哨探在山上鸣螺发出冲击信号，大声呼噪。李如柏军以为是后金主力发起进攻，惊恐溃逃，自相践踏，死伤1000余人。朝鲜军队元帅姜弘立率领剩余的五千兵下山来投降，后金设宴款待他们之后，将他们释放回国，并且修书给朝鲜国主光海君。
之后，努尔哈赤智取开原和铁岭，使明朝在辽东地区失去了御守后金西去的屏蔽。经过数次大战，使明朝在辽东的军事实力受到毁灭性打击，叶赫部由此势成孤立。同年八月，努尔哈赤亲率大军围困叶赫部东西2城，一举攻克，杀叶赫首领金台石、布扬古，消灭叶赫部。