三国时期，公元220年（魏文帝黄初元年），公孙康臣服于魏，历三世约50年，通化为其辖地。
公元238年（魏明帝景初二年），司马懿率兵斩公孙渊，通化遂入魏之版图。
公元244年（魏齐王正始五年），因高句丽数次骚乱，叛服无常，幽州刺史母丘俭率步骑军万人征讨。大战于梁口（今通化县江口村），母丘俭陷丸都山城，并刻石碑留念。现石碑存辽宁省博物馆，自此通化复魏之管辖。
公元274年（晋武帝泰始十年），置平州辖辽东、玄菟、带方诸郡，通化仍属玄菟郡。
永嘉之乱后，北方先后出现少数民族割据的地方政权，通化曾为前燕、后燕之地域。座落柳河县境内的罗通山城，据考古专家依据出土文物推测，大约于此时期建筑。东晋之后，高句丽臣属中原各王朝。集安禹山墓区3319号墓出土的一批文物是这一时期的例证。
公元425年（北魏始光四年），高句丽迁都平壤。此时居住在长白山北部的肃慎族逐渐强大，建立勿吉国。通化地区北部为勿吉属地，南部为高句丽属地。隋朝，通化隶属关系不变。
唐朝，公元644年（贞观十八年），太宗以讨弑逆、拯汉民、复旧疆、防后忧为由，诏谕天下伐高句丽。公元668年，总章元年灭高句丽政权。唐于辽东故地及高句丽旧壤设安东都护府，通化为河北道安东都护府哥勿州都督府管辖。
公元698年，粟末靺鞨首领大祚荣建立震国。公元713年，光天二年，唐册封大祚荣为渤海郡王，自此更名为渤海国。通化属渤海国西京鸭绿府正州，正州治所即今通化市境内。通化县四棚乡三棚村出土的渤海时期金钵是这一时期的例证。
公元926年，契丹灭渤海，更名东丹国，通化属之。公元1017年，辽开泰六年，通化为东京道辽阳府正州所辖。公元1115年，辽收国元年，为牵制金兵南下，辽以六万军来攻照散城（今梅河口市山城镇一带），金将阿徒罕星夜弛援，夜渡益褪水大破辽军，乘胜攻占辽阳。为纪念这次大捷，在今梅河口市小杨乡庆云北山一块巨石上，镌刻了“大金太祖大破辽国于节山息马立石”的摩崖碑，即今梅河口市小杨乡的庆云女真摩崖石刻。
金时，金太祖灭辽，通化属金之东京路婆速府管辖。
公元1234年，蒙古军陷金，东北全境为之管辖。通化属沈阳路。
公元1261年，元中统二年于辽东设“总管高丽、女真、汉军万户府”通化属之。通化县大都岭镇出土了元朝左卫阿速亲军千户所印。
公元1287年，元至元二十四年，置辽阳行省，通化属辽阳行省辽阳路婆娑府。
公元1377年朱元璋推翻元朝统治，洪武十年设立辽东指挥使司。公元1409年，明永乐七年，又增设奴尔干都司，下设卫、所，此时女真人不断南徒，通化为女真人主要集居地区，通化属奴尔干都司建州卫。
公元1616年，明万历四十四年，建州卫都佥事努尔哈赤称汗，建立金（后金）政权，以赫图阿拉（今辽宁省新宾县老城）为都，通化地区为清王朝入关前的重要基地。
公元1646年，清定都北京，在东北前后设置盛京、吉林、黑龙江将军，统帅官兵分地管辖，镇守边陲。公元1657年，置奉天府，通化为奉天府管辖。
通化市于光绪三年（1877年）设治，始称“通化”。
1908年析置临江县、长白县、辑安县、柳河县，1913年划归奉天东边道，1931年为伪通化省省会，1937年属通化省，1942年析通化县通化街置通化市，属通化省。
1945年为伪满洲国首都。
1945年至1954年为安东省省会1954年设通化专区，专署驻通化市。原辽东省所属通化（驻通化市）、柳河、海龙、辉南（驻朝阳镇）、靖宇、抚松、长白、临江、辑安等9县划归通化专区。
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