多铎得知江南各地爆发了反清起义的消息，急忙分兵南下镇压，博洛、尼堪、勒克德浑、孔有德四王又掉头返回江南。此时，江阴的抗清义军已经多次击败清军的围剿部队，前任典史阎应元也加入了守城战之中。前来镇压的刘良佐试图劝降义军，陈、阎二典史回复：“大明有降将军，无降典史。”由于江阴是起义的策源地，在义军之中又势力最大，清军决定先解决这里，勒克德浑镇守南京，博洛、尼堪、孔有德率部向江阴扑来。博洛到达江阴城外的第一件事，就是当众打了刘良佐一顿军棍。和州、芜湖两场战斗，刘良佐面对高杰和黄得功都打得十分糟糕，现竟然连老百姓都打不过了。江北四镇的四位主将之中，黄得功和高杰战死，刘泽清逃跑后下落不明，只有刘良佐投降了清朝，清朝原本打算拿他做个标杆。可是没想到实战检验了他的战斗力之后，发现他真是烂泥糊不上墙，于是原本许诺给他的各种优待条件也就一笔勾销了。
然而就算是真满洲兵到来，江阴守军的气势依旧丝毫不衰，一贯被认为文弱的江南百姓，在这个生死存亡的关头爆发出了惊人的意志力。博洛屡次挥兵攻城，均铩羽而归，甚至还有不少将佐被击毙。博洛私下对尼堪说：“要是明朝的每一座城池都这样抵抗，我们大清怎么可能如今日这般席卷半壁江山。”
可是意志力毕竟敌不过绝对的武力优势，坚守了八十一天之后，江阴终于因城墙被火炮轰塌而陷落，陈明遇、阎应元殉国，清军屠城三日，全城百姓幸存者仅五十三人。江南其他各地的反清运动也陆续被清军镇压，随之而来的就是血腥的屠杀报复，不剃发之百姓尽遭杀害，昆山、常熟等地受害犹烈，满街尽是人头。由于留守江南都满洲兵数量并不大，这些事大多是绿营完成的，其中李成栋部表现尤为突出。李成栋先是消灭了沈犹龙、侯承祖的部队，屠了松江，然后又击败了明军吴志葵部，将吴志葵俘虏至南京杀害。之后他又镇压了嘉定义军，嘉定义军虽有数万之众，可全都是激于义愤组织起来的老百姓，根本不懂得如何打仗，上了战场只知道一窝蜂往前冲。侯峒曾、黄淳耀等领导者也都是文人，不通军务。李成栋仅仅以几千兵力，就把数万义军杀得尸横遍野，随即血洗嘉定，又屠杀三万余人。李成栋撤走之后，朱瑛、吴之番两部义军又先后占据嘉定，于是李成栋又两度屠洗嘉定，史称“嘉定三屠”，百姓前后被屠者近十万人。为了嘉奖李成栋的表现，勒克德浑把阎可义、郝尚久二将配属到了李成栋麾下，以增强他的实力，阎郝二将本是河南的明军将领，驻守在黄河沿线，清军南下之际，他们兵败被俘，不得不投降。李成栋原本是河南镇标游击，是陈永福的旧部，开封之战后才脱离陈永福部，直辖于河南巡抚，因此清军把俘虏的很多河南籍明军都交给了李成栋指挥。
在浙江嘉兴，孙璋、倪抚、徐石麒等人也发动了起义，先后歼灭上千清兵。清军集结重兵，攻破嘉兴城，起义首领大多战死或自尽，锦衣千户项世芳也不例外，全家二十五口，有二十三人死于清军屠刀之下，只有两个人逃了出来，一个是他的儿子项谦，一个是项谦的妻子左梦梅，也就是左良玉的女儿。
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